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测序仪的前世今生

导读: 出于将基因分析技术应用于个人临床治疗的目的,一个生物化学家和一个电子工程教授不约而同地开始设计针对个人化医疗的基因测序仪器。随着今年3月Ion Proton的问世,他们的初衷有望变成现实。

  乔纳森•罗森伯格(Jonathan Rothberg)看着自己才出生不到14个小时的儿子诺亚被送进了重症加强护理病房;而就在片刻之前,他们一家还在庆祝这个小生命的到来。现在,他只能默默地祈祷三年前的悲剧不再重演。

  三年前,罗森伯格的女儿乔丹娜被诊断患有一种罕见的遗传并——结节硬化症,它会导致患者眼部、心脏、肾、皮肤、肺和大脑出现肿瘤。现在,罗森博格彻夜守在病房外,盼望医生能给他一个比较确定的回答,“为什么我就不能得到关于诺亚的全部信息呢?”他突然问自己。

  对于罗森博格这个生物技术行业的创业者来说,所谓的“全部信息”意味着掌握全基因组的序列。但那是在1999年,当时流传的基因测序方法还是“自动毛细管电泳测序技术(capillary gel electrophoresis,CE)”,这个技术成本昂贵且耗时颇长,所以它只属于实验室、属于科学家,而不是像诺亚这样的普通患者。从那时起,将基因测序用于个人医疗就成为了罗森伯格的最大愿望。今年3月,他所在的生命科技公司(Life Technologies,以下简称Life公司)推出了最新一代Ion Proton台式基因组测序仪,可以在一天之内测定一个人的全基因组——罗森博格的梦想已经触手可及。

  源于IT界的灵感

  “自动毛细管电泳测序技术”是英国生物化学家弗列德里克•桑格(Frederick Sanger)的发明,利用荧光标记不同的碱基来测序。这种测序仪体积庞大、造价高昂,而且在测序中所使用的试剂也价格不菲。另外,由于在测序后期,需要通过计算机对荧光信号进行分析,所以整个测序所花的时间也比较长。这个技术从1976年开始一直沿用至今,虽然成本已经从20世纪末用30亿美元做一个人类基因组测序,降到了现在的1万美元,但这种耗时而且依然昂贵的方法显然不利于在医院的临床诊断中推广开来。

  罗森博格想要的是更快、更便宜的测序方法。于是,他在2000年成立了454生命科学(454 Life Sciences)公司。该公司研制出了一种能在10小时内对400-600巨碱基(megabase)的焦磷酸测序技术(pyrosequencing)。较磷酸测序的方法一推出就获得了巨大的成功,被应用于多项具有重大意义的研究项目中。在2007年,罗氏诊断公司(Roche)收购了454生命科学公司,目前罗氏诊断公司的GS FLX测序仪就是基于焦磷酸测序技术。

  不过罗森博格并没有停下创新的脚步。就在罗氏诊断收购454生命科学公司的同年,他又创立了Ion Torrent公司。作为史蒂夫•乔布斯的崇拜者,这一次,他从IT界获得了灵感,开始尝试用半导体微芯片来设计测序仪。

  而此前,帝国理工学院的克里斯•图马左(Chris Toumazou)教授已经在利用类似的技术了。图马左是DNA电子(DNA Electronics)公司的创始人,他与罗森博格有着类似的经历。2004年,图马左的儿子马库斯由于一种前所未闻的遗传并而患上肾衰竭,并进行了肾移植手术,随后做了三年多的透析,这让图马左下决心要帮助像自己儿子这样受遗传病折磨的人。

  与罗森博格不同,图马左是电子工程学教授,对半导体技术十分熟悉。他知道化学家们一直在用离子选择性场效应晶体管(ISFET)作为一种探针,来探测pH值的变化,ISFET可以集成在CMOS芯片上,而CMOS芯片与通常手机上使用的芯片类似,可以大批量地廉价地生产。于是,图马左开使用这种带有ISFET的CMOS微芯片来制作生物探测器,起初是专门针对葡萄糖、尿素和其他代谢物。随后,他开使用这种芯片来探测DNA片段。在2001年,图马左的一个学生把DNA聚合酶添加到ISFET上,然后再加入腺嘌呤,他发现当腺嘌呤在DNA聚合酶的催化下与待检测的DNA片段结合时,因为有氢离子释放,所有pH值发生了改变,这种变化被ISFET探测到了。图马左喜出望外,立即申请了专利。很快,DNA电子公司研制出了基于这个半导体技术的DNA分析仪SNP-DR。这引起了罗森博格的浓厚兴趣,并于2007年在伦敦拜访了图马左。两位创业者一拍即合,他们分别虫各自不同的、且互补的角度来看待新一代测序技术:罗森博格精通生物化学,而图马左则来自于半导体领域。经过两年多的谈判,罗森博格获得了图马左的许可,将半导体技术用于设计新一代测序仪。

 

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