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结构生物学领域迎来“不结晶”革命

导读: 结构生物学家们毫不夸张地认为,他们的领域正处于一场革命当中:冷冻电镜能快速创建那些抗拒X射线结晶学和其他方法的分子的高分辨率模型。与此同时,利用此前技术获得诺贝尔奖的实验室正争先恐后地学习这种“新贵”方法。

  如果继续发展下去,并且所有技术问题都得到解决,冷冻电镜确实会成为一种占据统治地位的技术,而不仅仅是第一选择。

  在英国剑桥市一座钢结构建筑深处的地下室里,一场大规模的“叛乱”正在上演。

  一个约3米高的庞大金属箱正通过消失在屋顶上的橙色粗电缆,静悄悄地发射兆兆字节的数据。这是全球最先进的冷冻电子显微镜之一:一台利用电子束为冷冻的生物分子成像并揭秘其分子形状的设备。英国医学研究委员会分子生物学实验室(LMB)结构生物学家SjorsScheres像个矮子一样站在这台价值500万英镑(合770万美元)的设备旁边介绍说,这台显微镜非常敏感,以至于一个叫喊声就能毁掉试验。

  在全球实验室中,类似这样的冷冻电镜正影响着结构生物学领域。过去3年里,它们揭示了制造蛋白的核糖体细节,而这些发现正在以飞快的速度发表于顶级期刊。结构生物学家们毫不夸张地认为,他们的领域正处于一场革命当中:冷冻电镜能快速创建那些抗拒X射线结晶学和其他方法的分子的高分辨率模型。与此同时,利用此前技术获得诺贝尔奖的实验室正争先恐后地学习这种“新贵”方法。

  挑战“王者”

  当1973年生物学家Richard Henderson到LMB研究一种被称为菌视紫红质的蛋白时,利用光能量推动质子穿过细胞膜的X射线结晶学是毫无疑问的“王者”。Henderson和他的同事NigelUnwin利用这种蛋白制成二维晶体,但它们并不适合X射线衍射。因此,两人决定尝试电子显微镜。

  当时,电子显微镜用于研究被重金属染色剂处理过的病毒或组织切片。一束电子被射向样品,其中挣脱开来的电子被探测到并用于描绘它们所撞入的材料结构。这种方法产生了烟草病菌的首幅清晰图像,但染色剂使观察单个蛋白变得困难,更不用说X射线所能揭示的原子水平上的细节。

  在一个关键步骤中,当Henderson和Unwin利用电子显微镜对菌视紫红质的晶片进行成像时,他们省略了染色剂,相反把晶体放在金属网格上,以便使蛋白凸显出来。“你能看到蛋白中的原子。”和Unwin在1975年发表了菌视紫红质结构的Henderson介绍说。“这是一个巨大的进步。”美国加州大学旧金山分校细胞生物学家DavidAgard表示,“这就是说,利用电子显微镜研究蛋白结构将成为可能。”

  冷冻电镜领域在上世纪八九十年代得到发展。一个关键进步是将液态乙烷用于瞬间冻结溶液中的蛋白并使其保持静止。不过,通常情况下,这种技术仍然只能将蛋白结构解析到10埃(1埃相当于1纳米的十分之一)的分辨率——与X射线晶体学超过4埃的模型相比并没有竞争力,并且远远无法满足将这些结构用于药物设计的要求。当诸如美国国立卫生研究院等资助者把上亿美元投资到野心勃勃的晶体学项目时,对冷冻电镜的资助远远落后于此。

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